一种名为Foxp2的基因突变与一种称为失用症的言语障碍有关，这种语言障碍使得难以产生声音序列。麻省理工学院和国立阳明交通大学的一项新研究揭示了这种基因如何控制产生语音的能力。
在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，Foxp2的突变会破坏大脑纹状体中树突和神经元突触的形成，这些突触和神经元突触在运动控制中起着重要作用。具有这些突变的小鼠也表现出产生用于与其他小鼠交流的高频声音的能力受损。
研究人员发现，这些故障的出现是因为Foxp2突变阻止了运动蛋白的正常组装，而运动蛋白在细胞内移动分子。
“这些小鼠有异常的发声，在纹状体中有许多细胞异常，”麻省理工学院教授，麻省理工学院麦戈文脑研究所成员，该论文的作者Ann Graybiel说。“这是一个令人兴奋的发现。谁能想到，语言问题可能来自细胞内的小马达?
国立阳明交通大学教授刘富钦(Fu-Chin Liu Ph.D. '91)是该研究的资深作者，该研究于4月2016日发表在《大脑》杂志上。Liu和Graybiel还合作进行了一项2年关于Foxp<>与自闭症谱系障碍之间潜在系的研究。新Brain论文的主要作者是国立阳明交通大学的Hsiao-Ying Kuo和Shih-Yun Chen。
语音控制
患有Foxp2相关失用症的儿童往往比其他孩子更晚开始说话，他们的言语通常难以理解。这种疾病被认为是由控制嘴唇、嘴巴和舌头运动的大脑区域(如纹状体)的损伤引起的。Foxp2也表达在斑胸草雀等鸣禽的大脑中，对这些鸟学习歌曲的能力至关重要。
Foxp2编码转录因子，这意味着它可以控制许多其他靶基因的表达。许多物种表达Foxp2，但人类有一种特殊形式的Foxp2。在2014年的一项研究中，Graybiel及其同事发现有证据表明，当在小鼠中表达时，人类形式的Foxp2允许小鼠加速从陈述式学习到程序式学习的转变。
在这项研究中，研究人员表明，通过工程改造表达人类版本的Foxp2的小鼠，与小鼠版本只有两个DNA碱基对不同，在学习迷宫和执行其他需要将重复动作转化为行为程序的任务方面要好得多。具有类似人类Foxp2的小鼠在纹状体中也有更长的树突 - 帮助神经元形成突触的细长延伸，参与习惯形成和运动控制。
在这项新研究中，研究人员希望探索与失用症相关的Foxp2突变如何影响言语产生，使用小鼠的超声波发声作为言语的代理。许多啮齿动物和其他动物(如蝙蝠)产生这些发声来相互交流。
虽然之前的研究，包括刘和格雷比尔在2016年的工作，表明Foxp2会影响树突生长和突触形成，但这种情况发生的机制尚不清楚。在由刘领导的新研究中，研究人员调查了一种机制，即Foxp2影响运动蛋白。
这些分子马达之一是动力蛋白复合物，这是一大簇蛋白质，负责沿着细胞内的微管支架穿梭分子。
“各种分子都被分流到我们细胞的不同位置，神经元当然也是如此，”Graybiel说。“有一群微小的分子在细胞质中移动分子或将它们放入膜中。在神经元中，它们可能会将分子从细胞体一直发送到轴突。
微妙的平衡
动力蛋白复合物由其他几种蛋白质组成。其中最重要的是一种叫做dynactin1的蛋白质，它与微管相互作用，使动力蛋白马达能够沿着微管移动。在这项新研究中，研究人员发现dynactin1是Foxp2转录因子的主要靶标之一。
研究人员专注于纹状体，这是最常发现Foxp2的区域之一，并表明Foxp2的突变版本无法抑制dynatin1的产生。如果没有刹车，细胞会产生过多的dynactin1。这破坏了动力蛋白-肌动蛋白1的微妙平衡，从而阻止了动力蛋白马达沿着微管移动。
需要这些马达来穿梭树突生长和树突上突触形成所必需的分子。由于这些分子搁浅在细胞体内，神经元无法形成突触来产生适当的电生理信号，从而使语音产生成为可能。
具有突变版本的Foxp2的小鼠具有异常的超声发声，其频率通常约为22至50千赫兹。研究人员表明，他们可以通过关闭编码dynnactin1的基因来逆转这些发声障碍以及分子运动活动，树突生长和电生理活动的缺陷。
Foxp2的突变也可以通过刘和格雷比尔之前在2016年的论文中研究的机制以及许多其他研究小组现在正在探索的机制，导致自闭症谱系障碍和亨廷顿病。刘的实验室还在研究大脑丘脑下核中异常Foxp2表达作为帕金森病的可能因素的潜在作用。